Usikkerhed vedvarer med RUO-produkter

1.April 2011 (Vol. 31, No. 7)

Jeffrey N. N. Gibbs

FDA kan overveje mere restriktiv tilgang med forskning Brug kun Assays

Forskning brug kun (RUO) produkter er allestedsnærværende i life science industrien. De sælges bredt, vises fremtrædende på større konferencer, annonceres i vid udstrækning (inklusive i GEN) og bruges rutinemæssigt af laboratorier.

endnu, så almindeligt som RUOs er, er deres lovgivningsmæssige status ikke godt forstået. Det er ikke overraskende, fordi de længe har haft en uregelmæssig reguleringsposition.FDA vedtog en forordning, der dækker RUOs for mere end 30 år siden. Forordningen, 21 C. F. R. luth 801.109, siger fuldt ud: “For et produkt i laboratorieforskningsfasen af udvikling og ikke repræsenteret som et effektivt in vitro-diagnostisk produkt, bærer al mærkning erklæringen, fremtrædende mærket,” kun til forskningsbrug. Ikke til brug i diagnostiske procedurer.”

det er i hvilket omfang FDA har etableret lovgivningsmæssige krav til RUOs. Hvis et RUO-produkt er korrekt mærket, har det fuldt ud opfyldt de gældende FDA-krav.

denne meget lette regulatoriske berøring er passende. RUOs er ikke medicinsk udstyr og er derfor ikke underlagt FDA jurisdiktion. Den lovbestemte definition af et” udstyr “omfatter produkter, der er beregnet til at blive brugt til” diagnose…af sygdom eller andre tilstande.”Per definition er RUOs ikke beregnet til at blive brugt diagnostisk. Derfor er de ikke enheder og derfor ikke inden for FDA ‘ s lovgivningsmæssige domæne. Dette betyder, at de grundlæggende FDA-lovgivningsmæssige krav, såsom gennemgang af premarket, Kvalitetssystemforordningen, enhedsliste og indsendelse af rapporter til FDA, er ikke gældende.


farmaceutiske virksomheder skal være opmærksomme på problemer, der stammer fra brugen af RUO-produkter. For eksempel, at bruge en RUO-test til at hjælpe med at udforske og forstå biomarkørforhold er fint, men at stole på disse data i en lovgivningsmæssig indsendelse kan være problematisk.

Hvad er RUO ‘ s?

men at sige RUOs er ikke enheder efterlader et stort spørgsmål: Hvad er RUOs? Et produkt, der er beregnet til at blive brugt diagnostisk, er ikke en RUO. Til hvilke formål er RUOs beregnet til at blive brugt?årtier efter FDA udstedte RUO-forordningen, er svaret på det grundlæggende spørgsmål stadig ikke helt klart. Et produkt, der af producenten er beregnet til at blive brugt af forskere til forståelse af grundlæggende biologi, ville kvalificere sig som en RUO. Tilsvarende bør et assay, hvis kliniske relevans er ukendt, også være berettiget til RUO-status.

for eksempel et monoklonalt antistof, der sælges, fordi det har biologisk interessante egenskaber, men ingen kendt diagnostisk anvendelse kan falde ind i RUO-kategorien. Instrumenter eller analyser, der er beregnet til at muliggøre biologisk opdagelse eller grundforskning, kan også placeres som et RUO-produkt.

i praksis har FDA ‘ s tilgang til lovgivningsmæssige RUOs været baseret på udelukkelse snarere end på bekræftende definition af egenskaberne ved en RUO. Det vil sige, FDA har i det væsentlige fokuseret på, hvilke produkter der ikke er RUOs, snarere end at identificere, hvilke egenskaber der gør et produkt til en RUO.

i betragtning af dette er det ikke overraskende, at FDA ‘ s håndhævelsesaktiviteter, der involverer RUOs, er rettet mod påstandene om produkterne. For eksempel ville et produkt mærket RUO, men annonceret “som en hjælp til diagnosticering af lungekræft” miste sin RUO-status og reguleres som en in vitro-diagnostik. Omvendt kan et produkt mærket som RUO bruges af forskere til at afgøre, om det kan have nytte til påvisning af lungekræft.

for at gøre tingene mere komplicerede kan produktet betragtes som et “undersøgelsesudstyr”, hvis producenten beregnet til antistoffets kliniske ydeevne til en specifik diagnose, der skal evalueres. Når den tilsigtede anvendelse skifter fra at evaluere, om analytten potentielt kan have diagnostisk nytteværdi til at evaluere dens diagnostiske ydeevne for en bestemt sygdom, produktets lovgivningsmæssige status kan flytte fra RUO til undersøgelse.FDA har aldrig tilpasset en liste over udtryk, som virksomheder ikke bør bruge, når de promoverer RUO-produkter. Agenturet har imidlertid periodisk sendt advarselsbreve eller truffet andre håndhævelsesforanstaltninger mod virksomheder, der sælger RUOs. Baseret på disse handlinger kan visse principper udledes.

for eksempel bør virksomheder, der sælger RUOs, ikke kræve diagnostisk værktøj. En påstand om diagnostisk anvendelighed er ikke kompatibel med RUO-betegnelsen. Tilsvarende bør virksomheder ikke fremsætte krav vedrørende klinisk følsomhed, klinisk specificitet, negativ forudsigelsesværdi eller positiv forudsigelsesværdi. Virksomheden bør heller ikke sammenligne effektiviteten af sit RUO-produkt med en analyse eller et instrument, der markedsføres til diagnostisk brug, da dette ville udgøre en implicit diagnostisk påstand.

RUO-produkter bruges faktisk diagnostisk. Laboratorier køber produkter mærket som RUO og bruger derefter resultaterne til at generere diagnoser. Historisk set ændrede denne brug fra en FDA-prospektiv ikke RUO-produktets lovgivningsmæssige status. Et veletableret reguleringsprincip er, at den lovgivningsmæssige klassificering af et produkt afhænger af producentens objektive hensigt med produktet snarere end hvordan det i sidste ende bruges. Dette er et grundlæggende princip, når det kommer til enheder, biologiske stoffer og lægemidler, der er blevet ryddet eller godkendt af FDA. Det er den Brug, der er beregnet af producenten, der kontrollerer den lovgivningsmæssige klassificering, ikke den anvendelse, som produktet anvendes til.

der er nogle indikationer på, at FDA-personale gerne vil vedtage en mere restriktiv tilgang til RUOs. I nogle få tilfælde har FDA-embedsmænd udtalt, at et produkt mærket som RUO mister denne status, hvis et laboratorium bruger det diagnostisk. Denne tilgang ville være i strid med en af de grundlæggende principper i FDA-loven. RUO-status for et korrekt promoveret produkt bør ikke ændres, simpelthen fordi et laboratorium vælger at bruge et RUO-produkt diagnostisk.i tidligere udkast til vejledningsdokumenter foreslog FDA, at virksomheder, der sælger RUO-produkter, får et underskrevet certifikat fra laboratoriet om, at det ikke ville bruge produktet til diagnostiske formål. Der er i øjeblikket ikke noget krav om, at producenterne får et certifikat fra en laboratoriekunde. For at styrke produktets tilsigtede anvendelse som RUO beder nogle producenter imidlertid laboratorier om at underskrive en formular, der anerkender, at produktet ikke er beregnet til at blive brugt diagnostisk. Som minimum skal de materialer, der sendes til kunder og potentielle kunder, herunder fakturaer og indkøbsordrer, gentage RUO-betegnelsen af produktet.

Ruos og FDA godkendelse

selvom laboratorietest, der bruger RUO-produkter, generelt ikke er underlagt FDA-regulering, er der situationer, hvor RUO-analyser skærer hinanden med premarket-gennemgangsprocessen. Et overlapningsområde indebærer anvendelse af RUO-analyser eller instrumenter til støtte for en markedsføringsapplikation fra en IVD-producent. FDA har endnu ikke offentligt og formelt formuleret sin politik for marketingapplikationer, der indeholder et RUO-produkt. Ansøgere skal være opmærksomme på, at de som minimum skal bringe RUO-produktet ind i deres eget kvalitetssystem. Da RUO-produkter ikke er underlagt Kvalitetssystemforordningen, skal ansøgeren udvikle passende kvalitetstilsyn for RUO-komponenten.

under nogle omstændigheder kan det endda være nødvendigt at opnå FDA-godkendelse for RUO-produktet for at applikationen skal lykkes. For andre produkter med lavere risiko, der sælges som RUO, kan FDA ‘ s bekymringer undertiden tilfredsstilles ved at lade tredjepartsleverandøren ommærke sit produkt som en “in vitro-diagnostik” og liste det med FDA som en enhed. IVD-virksomheder, der inkorporerer RUO-produkter i deres produkt, bør konsultere FDA på et tidligt tidspunkt for at løse potentielle problemer, der involverer brugen af et RUO-produkt. Dette er især vigtigt, hvis RUO-produktet spiller en grundlæggende rolle i det potentielle diagnostiske produkt.

farmaceutiske virksomheder skal også være opmærksomme på de problemer, der stammer fra brugen af RUO-produkter i kliniske forsøg. Der er ingen bar mod brugen af RUOs under en klinisk undersøgelse. Et RUO-produkt kunne for eksempel bruges til at hjælpe med at evaluere ændringer i en ny biomarkør i en fase II-undersøgelse. Et stort problem er dog, om de resulterende data ville være acceptable for FDA-korrekturlæsere til at understøtte godkendelse. Det er fint at bruge en RUO-test til at hjælpe med at udforske og forstå biomarkørforhold, men det kan være problematisk at stole på disse data i en lovgivningsmæssig indsendelse. Hvis der kræves en ledsagende diagnose til godkendelse af lægemidlet, vil et RUO-produkt ikke være acceptabelt.FDA har erkendt, at mere detaljeret vejledning, der involverer RUOs, ville være nyttigt. I begyndelsen af 1990 ‘ erne foreslog FDA flere udkast til vejledningsdokumenter. Denne indsats blev til sidst opgivet. For nylig har FDA angivet, at det planlægger at udstede et udkast til vejledning snart. Hvornår dette udkast til dokument frigives, eller hvad det vil sige, forbliver usikkert.

RUOs er en vigtig klasse af produkter. I årenes løb har de rejst mange spørgsmål og provokeret betydelig lovgivningsmæssig kontrovers. FDA ‘ s afventende udkast til vejledningsdokument vil sandsynligvis ikke besvare alle spørgsmålene eller afslutte kontroverserne.

Jeffrey N. Gibbs ([email protected]) er direktør hos Hyman, Phelps & McNamara.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.