Die ESEP-Studie: Salpingostomie versus Salpingektomie bei Eileiterschwangerschaften; Die Auswirkungen auf die zukünftige Fertilität: Eine randomisierte kontrollierte Studie

Teilnehmende Zentren

Diese Studie ist eine internationale randomisierte kontrollierte Studie, ursprünglich in einer niederländisch-schwedisch-britischen Zusammenarbeit seit dem 1. Oktober 2005. Während des Studienzeitraums wurden andere Zentren zur Teilnahme kontaktiert. Seit dem 1. Juni 2006 ist ein Zentrum in North Carolina (USA) der Kooperation beigetreten.

Einschlusskriterien

Hämodynamisch stabile Frauen ≥ 18 Jahre mit einer vermuteten Diagnose einer Tubenepidemie, die operiert werden sollen, sind für die Studie geeignet. Ausgeschlossen sind Frauen ohne Wunsch nach einer zukünftigen Schwangerschaft, Patienten, die nach IVF schwanger sind, Patienten mit einer Schwangerschaft in einer Solitärröhre und Patienten mit einem kontra-lateralen Tubenverschluss oder einer Hydrosalpinx, wie zuvor bei der Hysterosalpingographie oder Laparoskopie dokumentiert oder während der Operation für den Index EP gefunden.

Ethische Überlegungen

Die Zulassung für diese Studie wurde von den medizinischen Ethikkommissionen des Academic Medical Centre, Amsterdam, Niederlande, des Sahlgrenska University Hospital, Göteborg, Schweden, des Kings Hospital, London, Großbritannien, und der Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina, USA, erteilt.Eine Qualitätsbewertung wurde von drei externen Gutachtern, Experten aus dem Bereich der niederländischen Organisation für Gesundheitsforschung und -entwicklung (ZonMw), durchgeführt und genehmigt.

Bei jedem Patienten, der die Einschlusskriterien erfüllt, wird vor der Randomisierung eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Frauen, die die Teilnahme verweigern, werden registriert.

Randomisierung

Die Randomisierung erfolgt während der Operation durch Zugriff auf ein zentrales internetbasiertes Randomisierungsprogramm. Die Randomisierung ist stratifiziert nach Krankenhaus, Alter des Patienten und Vorgeschichte der Tubenpathologie (d. H. Vorherige EP, vorherige Tubenoperation und vorherige entzündliche Beckenerkrankung).

Eingriffe

Bei Operationen, die entweder laparoskopisch oder laparotomisch durchgeführt werden können, muss das Vorliegen einer Tubeninfektion bestätigt werden. Patienten mit Tubenruptur werden ausgeschlossen, wenn dies die Möglichkeit einer Salpingostomie beeinträchtigt. Der Chirurg wird den Status des kontra-lateralen Tubus während des Eingriffs beurteilen. Wenn nach Ansicht des Chirurgen der Zustand des kontra-lateralen Tubus eine zukünftige Schwangerschaft unwahrscheinlich macht, falls die Patientin randomisiert wird Salpingektomie für die Indextubenschwangerschaft (d. h., Hydrosalpinx, schwere peritubale Adhäsionen, Missbildungen oder andere Gründe) ist der Patient ausgeschlossen. Daher werden nur Patienten mit einer Tubenöffnung, die beide Eingriffe ermöglicht, und einer kontra-lateralen Röhre, die eine spontane Empfängnis im Falle einer Salpingektomie ermöglichen würde, in die Studie einbezogen.

Bei Bedarf kann die Laparoskopie in eine offene Operation umgewandelt werden. Die Salpingostomie wird nach lokalen Verfahrensstandards durchgeführt in den teilnehmenden Krankenhäusern verwendet. Vorzugsweise wird eine lineare Salpingostomie durchgeführt, andere Methoden sind jedoch zulässig. Bei Bedarf kann die Salpingostomie in eine Salpingektomie umgewandelt werden, z. B. bei unkontrollierbaren Blutungen. Eine vollständige Salpingektomie wird nach lokalen Verfahrensstandards der teilnehmenden Krankenhäuser durchgeführt. Alle Behandlungsmethoden sind im Falldatensatz registriert.

Follow-up

Kurzzeit-Follow-up

Komplikationen während der unmittelbaren postoperativen Phase werden im Fallaufnahmeformular registriert. Um persistierende Trophoblasten in beiden Behandlungsgruppen zu identifizieren, wird das Serum-hCG postoperativ wöchentlich gemessen, bis es in beiden Behandlungsarmen nicht mehr nachweisbar ist, um persistierende Trophoblasten zu identifizieren. Die hCG-Serumkonzentrationen werden in IE / l ausgedrückt (Umrechnungsfaktor in SI-Einheit, 1,00 gemäß dem dritten internationalen Standard der Weltgesundheitsorganisation 75/537). Persistierender Trophoblast ist definiert als postoperativ ansteigende oder Plateau-Serum-hCG-Konzentrationen .

Langzeit-Follow-up

Zur Beurteilung der Fertilität nach der Operation der Index tubal EP werden die Patienten über einen Zeitraum von 36 Monaten alle sechs Monate mittels eines Fragebogens kontaktiert. Der Fragebogen konzentriert sich auf das Vorhandensein eines Wunsches nach Schwangerschaft, ungeschützten Geschlechtsverkehr mit der Möglichkeit einer spontanen Empfängnis, Verhütungsmittel, Unfruchtbarkeitsbehandlung und das Auftreten von Schwangerschaften und deren Folgen (Abbildung 1).

Abbildung 1
figure1

Flussdiagramm ESEP-Studie.

Ergebnismaße

Primäres Ergebnismaß

Das primäre Ergebnismaß ist die Zeit bis zum Auftreten eines spontanen lebensfähigen IUP. Ein lebensfähiger IUP ist definiert als eine Schwangerschaft, die bei Ultraschall in einem Gestationsalter von ≥ 12 Wochen mit fetaler Herzaktivität oder der Entbindung eines Kindes sichtbar ist. Wenn kein IUP auftritt, endet die Nachsorge am Tag der letzten Konsultation.

Sekundäre Endpunktmaße

Sekundäre Endpunktmaße sind persistierender Trophoblast, wiederholte EP, alle Schwangerschaften, einschließlich derjenigen, die sich aus IVF und finanziellen Kosten ergeben. Die Präferenzen der Patienten werden ebenfalls bewertet.Persistierender Trophoblast ist definiert als postoperativ ansteigende oder Plateau-hCG-Serumkonzentrationen und wird primär mit systemischem Methotrexat (MTX) oder, falls erforderlich, anderweitig behandelt .

Repeat EP ist definiert als eine sichtbare EP bei Ultraschall, eine Schwangerschaft unbekannter Lokalisation (PUL) mit einem Serum-hCG über der diskriminierenden Zone oder als eine persistierende PUL, für die eine chirurgische oder medizinische Behandlung mit MTX installiert ist. Fehlgeschlagene PULs, die erwartungsgemäß mit einem ereignislosen Rückgang des Serum-hCG auf ein nicht nachweisbares Niveau behandelt werden, werden separat gemeldet und gelten nicht als wiederholtes EPs. Das Datum des Auftretens einer EP oder einer fehlgeschlagenen PUL wird ebenfalls ab dem ersten Tag der letzten Regelblutung bestimmt.

Die Kosten werden als direkte Kosten ausgedrückt, für die Daten sowohl zu den Kosten als auch zu den verwendeten Ressourcen in einer Teilmenge der teilnehmenden Krankenhäuser bewertet werden.

Die Präferenzen der Patienten werden anhand eines Online-Fragebogens unter Verwendung eines Discrete-Choice-Experiments (DCE) basierend auf bewertet Merkmale beider Interventionen und wird mit einer Kontrollgruppe verglichen, die unter Frauen rekrutiert wird, die die Unfruchtbarkeitskliniken in einer Teilmenge der teilnehmenden Krankenhäuser besuchen.

Statistische Analyse

Die Analyse erfolgt nach dem Intention-to-Treat-Prinzip. Kurzfristige Ergebnismaße werden in RR und ihren 95% -Konfidenzintervallen ausgedrückt.

Die zukünftige Fruchtbarkeit wird anhand der Lebenstabellenanalyse beurteilt. Kaplan-Meier-Kurven werden konstruiert, Schätzung der kumulativen Wahrscheinlichkeit einer spontanen IUP und wiederholten EP im Laufe der Zeit. Die Beurteilung des Fruchtbarkeitsstatus wird für die Zeiträume zensiert, in denen Frauen Verhütungsmittel verwendeten oder keinen Geschlechtsverkehr hatten. Falls keine spontane lebensfähige IUP auftritt, endet die Nachsorge am letzten Konsultationstermin oder zu dem Zeitpunkt, zu dem entweder eine IVF- oder eine Tubenoperation durchgeführt wird. Spontane Empfängnisse, die nach einer fehlgeschlagenen IVF-Behandlung auftreten, werden registriert, aber diese Schwangerschaften werden nicht als Endpunkt in der Analyse berücksichtigt. Der Log-Rank-Test wird verwendet, um Unterschiede zwischen den Kaplan-Meier-Kurven auf statistische Signifikanz zu testen. Die Unterschiede zwischen beiden Behandlungsmodalitäten werden als FRR mit 95% Konfidenzintervall ausgedrückt, berechnet durch Cox proportional hazard analysis.

Eine Kostenwirksamkeitsanalyse wird innerhalb eines Entscheidungsanalyserahmens durchgeführt, basierend auf dem Ergebnis der Kosten pro Lebendgeburt, einschließlich IVF-Programme für den Fall, dass keine spontane Schwangerschaft auftritt.

Die Präferenzen des Patienten werden anhand der Unterschiede im Ergebnis des DCE analysiert.

Stichprobengröße

Es wird angenommen, dass die IUP-Rate nach Salpingektomie nach 36 Monaten 40% beträgt und die mediane Zeit bis zur Schwangerschaft in dieser Gruppe 1,4 Jahre beträgt . Wir halten eine Erhöhung der IUP-Rate um 10-15% nach Salpingostomie im Vergleich zur Salpingektomie für klinisch relevant, um die Nachteile persistierender Trophoblasten und wiederholter EP zu überwinden. Um eine Reduktion der medianen Zeit bis zur Schwangerschaft von 1,4 Jahr auf 1 Jahr nachzuweisen, werden 225 Patienten in jeder Gruppe benötigt (Signifikanzniveau von 5%, eine Potenz von 80% und 5% Verlust zu Follow-up in beiden Gruppen, 2-seitiger Test).

Zwischenanalyse

Nach der Aufnahme von 150 Frauen wird eine Zwischenanalyse durchgeführt. Diese Analyse wird von einem unabhängigen Daten- und Sicherheitsüberwachungsausschuss (DSMC) durchgeführt, der die Zuordnung der Behandlung nicht kennt. Die statistische Analyse wird nach der O’Brien Fleming-Regel durchgeführt. Die Entscheidung, die Zuweisung der Behandlung aufzuheben, liegt im Ermessen des DSMC. Das DSMC gibt eine Empfehlung in einem Bericht an die Studienkoordinatoren. Die Entscheidung, die Studie abzubrechen oder fortzusetzen, wird in Absprache mit den teilnehmenden Zentren getroffen.

Subgruppenanalysen

Präoperative Subgruppenanalysen sind geplant für Alter (unter und über 30 Jahre), Geschichte einer früheren EP, präoperativer Serum-hCG-Spiegel (< 3.000 IE / l, 3.000–6.000 IE / l und > 6.000 IU / l) und Größe der ektopischen Masse (weniger oder mehr als 4 cm).

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