Unsicherheit besteht bei RUO-Produkten

1. April 2011 (Vol. 31, Nr. 7)

Jeffrey N. N. Gibbs

Die FDA erwägt möglicherweise einen restriktiveren Ansatz mit Assays nur für Forschungszwecke

Nur für Forschungszwecke (RUO) Produkte sind in der Life-Science-Industrie allgegenwärtig. Sie sind weit verbreitet, werden auf großen Konferenzen prominent gezeigt, ausführlich beworben (auch in der Öffentlichkeit) und routinemäßig von Laboratorien verwendet.

Doch so häufig wie RUOs sind, ist ihr regulatorischer Status nicht gut verstanden. Das ist nicht verwunderlich, da sie seit langem eine anomale regulatorische Position einnehmen.

Die FDA hat vor mehr als 30 Jahren eine Verordnung für RUOs verabschiedet. Die Verordnung, 21 C.F.R. § 801.109, heißt es in vollem Umfang: „Für ein Produkt in der Laborforschungsphase der Entwicklung, und nicht als wirksames In-vitro-Diagnostikum dargestellt, alle Kennzeichnung trägt die Aussage, prominent beschriftet, „Nur für Forschungszwecke. Nicht zur Verwendung in diagnostischen Verfahren.“

In diesem Umfang hat die FDA regulatorische Anforderungen für RUOs festgelegt. Wenn ein RUO-Produkt ordnungsgemäß gekennzeichnet ist, hat es die geltenden FDA-Anforderungen vollständig erfüllt.

Diese sehr leichte regulatorische Berührung ist angemessen. RUOs sind keine Medizinprodukte und unterliegen daher nicht der FDA-Gerichtsbarkeit. Die gesetzliche Definition eines „Produkts“ umfasst Produkte, die zur „Diagnose … von Krankheiten oder anderen Zuständen“ bestimmt sind.“ Per Definition sind RUOs nicht für diagnostische Zwecke gedacht. Daher sind sie keine Geräte und daher nicht im regulatorischen Bereich der FDA. Dies bedeutet, dass die grundlegenden regulatorischen Anforderungen der FDA, wie die Überprüfung vor dem Inverkehrbringen, die Qualitätssystemverordnung, die Auflistung der Produkte und die Einreichung von Berichten bei der FDA, nicht anwendbar sind.


Pharmaunternehmen müssen sich der Probleme bewusst sein, die sich aus der Verwendung von RUO-Produkten ergeben. Zum Beispiel ist die Verwendung eines RUO-Tests zur Erforschung und zum Verständnis von Biomarkerbeziehungen in Ordnung, aber es kann problematisch sein, sich bei einer behördlichen Einreichung auf diese Daten zu verlassen.

Was sind Ruos?

Wenn man jedoch sagt, dass RUOs keine Geräte sind, bleibt eine wichtige Frage offen: Was sind RUOs? Ein Produkt, das diagnostisch verwendet werden soll, ist kein RUO. Für welche Zwecke sollen RUOs verwendet werden?Jahrzehnte nachdem die FDA die RUO-Verordnung erlassen hat, ist die Antwort auf diese grundlegende Frage immer noch nicht ganz klar. Ein Produkt, das vom Hersteller für Forscher zum Verständnis der Grundlagenbiologie bestimmt ist, würde als RUO gelten. Ebenso sollte ein Assay, dessen klinische Relevanz unbekannt ist, ebenfalls für den RUO-Status in Frage kommen.Zum Beispiel könnte ein monoklonaler Antikörper, der verkauft wird, weil er biologisch interessante Eigenschaften hat, aber keine bekannte diagnostische Verwendung, in die RUO-Kategorie fallen. Instrumente oder Assays, die biologische Entdeckungen oder Grundlagenforschung ermöglichen sollen, könnten ebenfalls als RUO-Produkt positioniert werden.In der Praxis basierte der Ansatz der FDA für regulatorische RUOs eher auf dem Ausschluss als auf der positiven Definition der Merkmale eines RUO. Das heißt, die FDA hat sich im Wesentlichen darauf konzentriert, welche Produkte keine RUOs sind, anstatt zu identifizieren, welche Attribute ein Produkt zu einem RUO machen.

Angesichts dessen ist es nicht verwunderlich, dass die Durchsetzungsaktivitäten der FDA mit RUOs auf die Behauptungen für die Produkte gerichtet waren. Zum Beispiel würde ein Produkt mit der Bezeichnung RUO, das jedoch „als Hilfsmittel bei der Diagnose von Lungenkrebs“ beworben wird, seinen RUO-Status verlieren und als In-vitro-Diagnostikum reguliert werden. Umgekehrt könnte ein als RUO gekennzeichnetes Produkt von Forschern verwendet werden, um festzustellen, ob es bei der Erkennung von Lungenkrebs nützlich sein könnte.Erschwerend kommt hinzu, dass das Produkt als „Prüfprodukt“ angesehen werden kann, wenn der Hersteller beabsichtigt, die klinische Leistung des Antikörpers für eine bestimmte Diagnose zu bewerten. Sobald sich die beabsichtigte Verwendung von der Bewertung, ob der Analyt möglicherweise einen diagnostischen Nutzen hat, auf die Bewertung seiner diagnostischen Leistung für eine bestimmte Krankheit verlagert, kann sich der regulatorische Status des Produkts von RUO zu Prüfpräparat ändern.Die FDA hat nie eine Liste von Begriffen angepasst, die Unternehmen bei der Werbung für RUO-Produkte nicht verwenden sollten. Die Agentur hat jedoch zeitweise Warnschreiben verschickt oder andere Durchsetzungsmaßnahmen gegen Unternehmen ergriffen, die RUOs verkaufen. Basierend auf diesen Aktionen können bestimmte Prinzipien abgeleitet werden.

Unternehmen, die RUOs verkaufen, sollten beispielsweise kein Diagnoseprogramm beanspruchen. Eine Behauptung des diagnostischen Nutzens ist mit der RUO-Bezeichnung nicht vereinbar. Ebenso sollten Unternehmen keine Angaben zu klinischer Sensitivität, klinischer Spezifität, negativem Vorhersagewert oder positivem Vorhersagewert machen. Das Unternehmen sollte die Leistung seines RUO-Produkts auch nicht mit der eines Assays oder Instruments vergleichen, das für diagnostische Zwecke vermarktet wird, da dies eine implizite diagnostische Behauptung darstellen würde.

RUO-Produkte werden tatsächlich diagnostisch eingesetzt. Labors kaufen Produkte, die als RUO gekennzeichnet sind, und verwenden die Ergebnisse dann zur Erstellung von Diagnosen. Historisch gesehen hat diese Verwendung aus Sicht der FDA den regulatorischen Status des RUO-Produkts nicht verändert. Ein gut etabliertes regulatorisches Prinzip ist, dass die regulatorische Klassifizierung eines Produkts von der objektiven Absicht des Herstellers für das Produkt abhängt und nicht davon, wie es letztendlich verwendet wird. Dies ist ein grundlegendes Prinzip, wenn es um Geräte, Biologika und Medikamente geht, die von der FDA zugelassen oder zugelassen wurden. Es ist die vom Hersteller beabsichtigte Verwendung, die die behördliche Einstufung steuert, nicht die Verwendung, für die das Produkt bestimmt ist.

Es gibt einige Hinweise darauf, dass FDA-Mitarbeiter einen restriktiveren Ansatz für RUOs verfolgen möchten. In einigen Fällen haben FDA-Beamte erklärt, dass ein als RUO gekennzeichnetes Produkt diesen Status verliert, wenn ein Labor es diagnostisch verwendet. Dieser Ansatz stünde im Widerspruch zu einem der Grundprinzipien des FDA-Gesetzes. Der RUO-Status eines ordnungsgemäß beworbenen Produkts sollte nicht einfach deshalb geändert werden, weil ein Labor ein RUO-Produkt diagnostisch verwendet.In früheren Leitlinienentwürfen schlug die FDA vor, dass Unternehmen, die RUO-Produkte verkaufen, ein signiertes Zertifikat vom Labor erhalten, aus dem hervorgeht, dass sie das Produkt nicht für diagnostische Zwecke verwenden würden. Derzeit besteht keine Anforderung, dass Hersteller ein Zertifikat von einem Laborkunden erhalten. Um jedoch die beabsichtigte Verwendung des Produkts als RUO zu verstärken, bitten einige Hersteller die Laboratorien, ein Formular zu unterzeichnen, in dem bestätigt wird, dass das Produkt nicht zur diagnostischen Verwendung bestimmt ist. Zumindest sollten die an Kunden und potenzielle Kunden gesendeten Materialien, einschließlich Rechnungen und Bestellungen, die RUO-Bezeichnung des Produkts wiederholen.

RUOs- und FDA-Zulassung

Obwohl Labortests mit RUO-Produkten im Allgemeinen nicht den FDA-Vorschriften unterliegen, gibt es Situationen, in denen sich RUO-Assays mit dem Überprüfungsprozess vor der Markteinführung überschneiden. Ein Überschneidungsbereich betrifft die Verwendung von RUO-Assays oder -Instrumenten zur Unterstützung einer Marketinganwendung durch einen IVD-Hersteller. Die FDA hat ihre Richtlinien zu Marketinganwendungen, die ein RUO-Produkt enthalten, noch nicht öffentlich und formell formuliert. Bewerber müssen sich darüber im Klaren sein, dass sie das RUO-Produkt mindestens in ihr eigenes Qualitätssystem einbringen müssen. Da RUO-Produkte nicht der Verordnung über Qualitätssicherungssysteme unterliegen, muss der Antragsteller eine angemessene Qualitätsüberwachung für die RUO-Komponente entwickeln.

Unter bestimmten Umständen kann es sogar erforderlich sein, die FDA-Zulassung für das RUO-Produkt zu erhalten, damit die Anwendung erfolgreich ist. Bei anderen Produkten mit geringerem Risiko, die als RUO verkauft werden, können die Bedenken der FDA manchmal dadurch befriedigt werden, dass der Drittanbieter sein Produkt als „In-vitro-Diagnostikum“ neu kennzeichnet und es bei der FDA als Gerät auflistet. IVD-Unternehmen, die RUO-Produkte in ihr Produkt integrieren, sollten sich frühzeitig mit der FDA in Verbindung setzen, um mögliche Probleme im Zusammenhang mit der Verwendung eines RUO-Produkts anzugehen. Dies ist besonders wichtig, wenn das RUO-Produkt eine grundlegende Rolle im potenziellen Diagnoseprodukt spielt.

Pharmaunternehmen müssen auch auf die Probleme achten, die sich aus der Verwendung von RUO-Produkten in klinischen Studien ergeben. Es gibt keine Bar gegen die Verwendung von RUOs während einer klinischen Untersuchung. Ein RUO-Produkt könnte beispielsweise verwendet werden, um Veränderungen in einem neuartigen Biomarker in einer Phase-II-Studie zu bewerten. Ein großes Problem ist jedoch, ob die resultierenden Daten für FDA-Prüfer akzeptabel wären, um die Zulassung zu unterstützen. Die Verwendung eines RUO-Tests zur Erforschung und zum Verständnis von Biomarkerbeziehungen ist in Ordnung, Es kann jedoch problematisch sein, sich bei einer behördlichen Einreichung auf diese Daten zu verlassen. Wenn für die Zulassung des Arzneimittels eine Begleitdiagnostik erforderlich ist, ist ein RUO-Produkt nicht akzeptabel.

Die FDA hat erkannt, dass eine detailliertere Anleitung mit RUOs hilfreich wäre. In den frühen 1990er Jahren schlug die FDA mehrere Entwürfe von Leitfäden vor. Diese Bemühungen wurden schließlich aufgegeben. In jüngerer Zeit hat die FDA angedeutet, dass sie plant, bald einen Leitlinienentwurf herauszugeben. Wann dieser Entwurf veröffentlicht wird oder was er sagen wird, bleibt ungewiss.

RUOs sind eine wichtige Produktklasse. Im Laufe der Jahre haben sie viele Fragen aufgeworfen und erhebliche regulatorische Kontroversen ausgelöst. Es ist unwahrscheinlich, dass der ausstehende Leitlinienentwurf der FDA alle Fragen beantwortet oder die Kontroversen beendet.

Jeffrey N. Gibbs ([email protected]) ist Direktor bei Hyman, Phelps & McNamara.

Schreibe einen Kommentar

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht.