Asociación Entre acuaporina-1 y Rendimiento de Resistencia: Revisión Sistemática

Resultado del Escrutinio

La Figura 1 muestra un diagrama de flujo del proceso de selección de los estudios. La búsqueda inicial en la base de datos encontró 172 estudios pertinentes. Una revisión adicional de esos 172 estudios llevó a la exclusión de 118 publicaciones debido a su relevancia marginal y a la retención de 54 documentos para determinar la elegibilidad. Ese proceso llevó al rechazo de ocho estudios debido a la no coincidencia en los rasgos biológicos (estructurales y funcionales) del canal AQP1. El resultado final arrojó 46 estudios que fueron utilizados en la síntesis de la presente revisión sistemática.

Fig. 1

PRISMA diagrama de flujo. Detalles del presente proceso de búsqueda y selección aplicado durante el proceso de revisión sistemática

AQP1 Caso-Control y Desempeño CE

En humanos (ver Tabla 1), la primera línea de evidencia para apoyar la hipótesis de asociación entre el gen AQP1 y el desempeño CE fue proporcionada por Martínez et al. . Ese informe fue un estudio de observación utilizando un modelo de epidemiología genética en un diseño de casos y controles. Examinaron la asociación entre una variante de secuencia de ADN, rs1049305 (C > G), en el 3′ UTR del gen AQP1 y el nivel de rendimiento CE en corredores de maratón hispanos masculinos y femeninos (n = 784). Los casos (corredores rápidos; n = 396; hombres = 225; mujeres = 171) terminaron en el tercer percentil superior para su edad y sexo, mientras que los controles (corredores lentos; n = 388; hombres = 221; mujeres = 167) terminaron en el tercer percentil más bajo. Las frecuencias de genotipo notificadas fueron en HWE (X2, p ≥ 0,05) y no fueron significativamente diferentes entre los sexos (X2, p ≥ 0,05). Dado que había distribuciones de frecuencia genotípicas similares en hombres y mujeres, para ambos casos (corredores rápidos) y controles (corredores lentos), se agruparon los datos para ambos sexos. La prueba de Chi-cuadrado en los datos agrupados reveló una diferencia significativa (X2 = 6,94, p = 0,03) en la distribución de prevalencia del genotipo entre los casos (corredores rápidos) y los controles (corredores lentos).

Tabla 1 Resumen de los estudios sobre la asociación de la variante AQP1gene rs1049305 (C > G) en la región 3′ no traducida y el rendimiento de resistencia en humanos

Las distribuciones de frecuencia alélica observadas en los casos (corredores rápidos) y controles (corredores lentos) no revelaron diferencias de sexo (X2, p ≥ 0,05). La distribución de frecuencias alélicas agrupadas por sexo reveló diferencias significativas (X2 = 7,55, p = 0,005) entre los casos (corredores rápidos) y los controles (corredores lentos). En ambos sexos, dentro de los casos y controles, el alelo C fue el menos frecuentemente observado. La odds ratio calculada = 1,35 y su intervalo de confianza (IC) del 95% (1,08–1,67) sugirieron que el alelo C era más probable (p = 0,005) prevalente en los casos (corredores rápidos) que en los controles (corredores lentos). Es de destacar que el AQP1gene rs1049305 (C > G) está en el 3′ UTR. El 3′ UTR del ARN mensajero se ha asociado con la regulación de la expresión génica . El 3′ UTR controla la exportación nuclear, el objetivo subcelular y las tasas de traducción y degradación del ADN. Los genes controlados por la secuencia de la 3 ‘ UTR son generalmente proteínas reguladoras, y su expresión irregular puede tener efectos graves en los seres humanos .

Canal AQP1 y rendimiento CE

Xu et al. , utilizando ratones, proporcionó evidencia de una asociación entre el canal Aqp1 y el rendimiento de la CE. Probaron la hipótesis de que el canal Aqp1 juega un papel fisiológicamente influyente en el transporte de O2, ya que el canal Aqp1 está presente en niveles altos en los eritrocitos y en el endotelio capilar pulmonar. Compararon el funcionamiento voluntario de la rueda durante un período de 24 horas en ratones sin Aqp1 frente a ratones de tipo salvaje en condiciones de hipoxia (ambiente = 16%), normoxia (21%) e hiperoxia (40%). El análisis de regresión lineal de la distancia recorrida en función del estado Aqp1 y el tratamiento categóricamente referido al 21% de O2 indicaron que el nocaut Aqp1 redujo la distancia recorrida en 4,7 ± 0.5 km (p < 0,001), ajustando para . En comparación con el 21% de O2, la reducción del O2 al 16% redujo la distancia recorrida en 1,6 ± 0,6 km (p = 0,01), mientras que el aumento del O2 al 40% aumentó la distancia recorrida en 1,2 ± 0,6 km (p = 0,04), ajustando el estado Aqp1. Estos hallazgos llevaron a la conclusión de que los ratones Aqp1-nulos tienen un efecto importante en la tolerancia voluntaria al ejercicio (rendimiento CE), consistente con la hipótesis de que Aqp1 desempeña un papel fisiológico importante en el transporte de O2 a través de las membranas plasmáticas. Es bien aceptado que en los seres humanos la ejecución de ejercicios prolongados (como correr a distancia) depende en gran medida de mecanismos moleculares relacionados principalmente con el manejo del O2.

El canal AQP1 y el Desempeño de CE Correlacionan

El presente estudio observacional del canal AQP1 arroja más luz sobre el posible papel de un mecanismo molecular, como el relacionado con la presencia o ausencia del canal AQP1 y la respuesta aguda al ejercicio y el manejo de O2. En los seres humanos, la capacidad de ejercicio prolongado, como la requerida para correr de larga distancia, está altamente influenciada por el VO2máx, la economía metabólica, el umbral de lactato, la regulación de la temperatura y la resistencia a la fatiga. Abundante información indica que la genética media la magnitud de estos mecanismos . De esos cinco factores, el determinante principal del rendimiento del ejercicio de resistencia es el VO2máx . Uno de los argumentos más sólidos para tal afirmación es que el rendimiento de resistencia y el VO2máx están asociados fuerte y positivamente. Nuevos hallazgos derivados de una revisión sistemática de 15 estudios y metanálisis indicaron que las medias ponderadas de heredabilidad de los valores absolutos de VO2máx y las ajustadas para el peso corporal y la masa libre de grasa fueron de 0,68 (IC del 95%: 0,59-0,77), 0,56 (IC del 95%: 0,47-0,65) y 0,44 (IC del 95%: 0,13–0,75), respectivamente. El análisis de meta-regresión reveló que el sexo podría explicar parcialmente la heterogeneidad en las estimaciones de heredabilidad VO2máx ajustadas por el peso corporal. Las estimaciones de heredabilidad reportadas entre los estudios fueron estadísticamente significativas. Por último, para la resistencia submáxima, los fenotipos y las heritabilidades de rendimiento de resistencia fueron de 0,49 (IC del 95%: 0,33–0,65) y 0,53 (IC del 95%: 0,27–0,78), respectivamente.

Estado Portador del Alelo C AQP1 y Desempeño de la CE

En humanos, Rivera et al.mostraron la segunda línea de apoyo para la hipótesis de una asociación entre el gen AQP1 y el desempeño de la CE. (véase el cuadro 1). Por segunda vez, un estudio observacional utilizando un modelo de epidemiología genética evaluó la asociación entre la variante de secuencia de ADN, rs1049305 (C > G), en el 3′ UTR del gen AQP1 y el fenotipo relacionado con el rendimiento de la CE. En esta ocasión, el tiempo de ejecución transcurrido en un evento de 10 km se comparó por el estado portador del alelo C AQP1, por ejemplo, portadores (homocigotos para el alelo C (CC) y heterocigotos para el alelo C (CG); n = 50) y no portadores (homocigotos para el alelo G (GG); n = 41). Los principales hallazgos indicaron que los portadores del alelo C AQP1 presentaron un promedio de 13.4% más rápido (p < 0,05) que los no portadores durante la carrera de 10 km, que es de aproximadamente 16,12 km/h para los portadores y 13,9 km/h para los no portadores. No hubo diferencia en el estado de entrenamiento entre los dos grupos (portadores y no portadores del alelo C AQP1). Estos hallazgos apoyan aún más la idea de que la variabilidad interindividual en el rendimiento de la CE podría explicarse en parte por mecanismos moleculares, como las variaciones de la secuencia de ADN. Los hallazgos de Rivera et al. proporcionar apoyo adicional a los de Martínez et al. , sugiriendo la participación del genotipo AQP1 rs1049305 CC y CG en la promoción del nivel de rendimiento de carrera de resistencia.

En seres humanos (ver Tabla 1), una tercera línea de pruebas proporcionó más apoyo para el posible papel del genotipo AQP1 en el desempeño de la CE. Esta vez, la asociación entre el rendimiento de la CE y la variante rs1049305 (C > G) dentro de la región 3′ UTR del gen AQP1 se evaluó en hombres caucásicos sudafricanos (n = 504) finalizadores en los Triatlones Ironman sudafricanos 2000 (n = 112), 2001 (n = 222) y 2006 (n = 170). Sus resultados replicaron los de Martínez et al. y Rivera et al. al informar que la variante C AQP1 rs1049305 se asoció con la duración del segmento de carrera de maratón en tres eventos Ironman. Los triatletas que portaban el alelo C completaron la etapa de carrera de 42,2 km más rápido (media de 286, s = 49 min) que los triatletas con el genotipo GG (media de 296, s = 47 min; P = 0,032). Ese estudio también sostuvo que sus hallazgos y los de Martínez et al. y Rivera et al. no son predictores de rendimiento de resistencia, pero son evidencia de que la variante C AQP1 rs1049305 contribuye a un estado fisiológico receptivo al entrenamiento y beneficioso para el rendimiento de carrera de resistencia (larga distancia). Algunos argumentan además que la debilidad de observar un efecto genotípico similar en el rendimiento en las etapas de natación y bicicleta probablemente refleja los diferentes requisitos fisiológicos de estas actividades .Expresión

, In Vitro, y Alelo AQP1 G

Un informe reveló que in vitro (ver Tabla 2), una expresión reducida de AQP1 se asoció con la presencia del alelo rs1049305 G. Se postuló que tal reducción en la expresión de AQP1 podría atribuirse a un aumento en la afinidad de unión de un precursor microRNA-129 a su sitio de unión a dos pares de bases (bp) lejos del rs1049305 . El mismo estudio indicó que en los pacientes con fibrosis hepática, el genotipo AQP1 rs1049305 CC se asoció con una menor concentración de sodio sérico y una menor osmolalidad sérica en comparación con los pacientes con un genotipo GC o GG. Saunders et al. se planteó la hipótesis de que las reducciones en la expresión de AQP1 en presencia del alelo G podrían causar una respuesta más lenta a los cambios en el gradiente osmótico durante el ejercicio. Esta noción se sustenta en la observación de Tam y Noakes de que la osmolalidad sérica se defiende fisiológicamente durante el ejercicio.

Tabla 2 Resumen del estudio que evalúa la influencia del rs1049305 (C > G) en la expresión génica AQP1, in vitro

Prevalencia del Alelo AQP1 C

Los corredores kenianos y etíopes han dominado los eventos olímpicos de media y larga distancia desde los juegos olímpicos de 1968 en la Ciudad de México . La distribución poblacional del alelo C del gen AQP1 podría explicar parcialmente este fenómeno. Un informe del Centro Nacional de Información Biotecnológica encontró pequeñas variaciones en la frecuencia (%) del alelo C AQP1 entre europeos (0,30 % ), Asiáticos (0,38%) y caucásicos (0,42%), pero una sorprendente prevalencia del alelo C AQP1 en afroamericanos (0,86 %) y subsaharianos (0,98 %). Otros informaron que en los hispanos la prevalencia del alelo C fue del 0,36% en los corredores rápidos (casos) y del 0,30% en los corredores lentos (controles).

Actividad del canal AQP1 Bajo Ejercicio Hipóxico

Huang y Wang utilizaron un enfoque diferente para el estudio del gen AQP1 y el ejercicio de resistencia. Examinaron los efectos del entrenamiento aeróbico a intervalos (AIT) y el entrenamiento continuo moderado (MCT) sobre la función reológica mediada por estrés osmótico y la actividad del canal AQP1 de los eritrocitos humanos bajo estrés por ejercicio hipóxico (HE) en humanos. Treinta hombres sedentarios sanos fueron asignados aleatoriamente al grupo de AIT que realizó intervalos de 3 minutos a 40% y 80% de VO2máx, n = 15, o al grupo de TCM requerido para realizar ejercicio sostenido a 60% de VO2máx, n = 15, durante 30 minutos/día, 5 días/semana durante 6 semanas. Las respuestas reológicas de los eritrocitos al HE (100 W por debajo del 12% de O2 durante 30 min) se determinaron antes y después de varios regímenes. Los hallazgos revelaron que la HE aguda aumentó la fragilidad osmótica y disminuyó la deformabilidad de los eritrocitos, y deprimió la actividad de AQP1 de los eritrocitos, como indica el aumento de la inestabilidad inducida por cloruro de magnesio (HgCl2-) de la membrana de los eritrocitos en condiciones hipotónicas. Después de las 6 semanas de intervención de ejercicio, el grupo AIT exhibió mayor potencia máxima de salida y VO2máx que el grupo MCT. Tanto AIT como MCT disminuyeron los grados de fragilidad osmótica mejorada, deformabilidad reducida y actividad AQP1 de los eritrocitos causada por HE. Concluyeron que el AIT era superior al MCT para mejorar la capacidad aeróbica. El AIT o el MCT aliviaron eficazmente las alteraciones de las características reológicas de los eritrocitos y de la función AQP1 evocadas por el HE.

AQP1 y Pérdida de Fluidos Corporales Durante el Ejercicio

En esta línea, Rivera et al. y Saunders et al. se examinó la asociación de pérdida de fluidos corporales (cambios de peso) con la variante AQP1 rs1049305 (C > G) durante carreras de resistencia. Rivera et al. reportaron que durante una carrera de 10 km, los portadores del alelo C AQP1 rs1049305 tuvieron una mayor pérdida de fluido corporal ajustada (3,7 ± 0,9 kg) que los no portadores (1,5 ± 1,1 kg) (P < 0,05). Saunders et al. no se notificó ningún efecto genotípico sobre los cambios absolutos del peso corporal en respuesta al segmento de carrera de 42 km de triatlones Ironman. Este último estudio argumentó que los hallazgos opuestos observados se atribuyeron a cuestiones metodológicas . En el estudio de Triatlón Ironman de Saunders et al. , antes y después se utilizaron valores absolutos de peso corporal como indicadores de pérdida de líquidos corporales. Por el contrario, Rivera et al. se determinó la pérdida de líquidos corporales a partir de la diferencia entre el peso corporal desnudo (peso antes de 10 km − peso después de 10 km) con ajustes para la ingesta de líquidos, la pérdida de agua respiratoria y la excreción de orina. Tam y Noakes revisaron la literatura relacionada con la controversia de cuándo y por qué se debe ajustar el peso corporal absoluto, dados los esfuerzos prácticos y científicos. Va más allá de la presente revisión profundizar en esa controversia.

Las diferencias de pérdida de fluidos corporales inducidas por el ejercicio, según el genotipo AQP1, observadas por Rivera et al. también puede explicar indirectamente la asociación AQP1 con el rendimiento en carrera. La observación de que una alta pérdida de fluidos corporales se asocia con un rendimiento de carrera más rápido en eventos de resistencia no es un evento aislado. Según lo encontrado por Saunders et al. , los triatletas finalistas del 2000, 2001 y 206 Triatlones Ironman sudafricanos que perdieron más peso corporal durante toda la carrera tuvieron mejores tiempos de finalización (más rápidos) que los triatletas que perdieron menos peso corporal. Además, otros informaron correlaciones inversas significativas entre los cambios en el peso corporal debido a la participación en una ultramaratón de 100 km (n = 50; r = -0,31; p = 0,023). Los corredores más rápidos perdieron más masa corporal en comparación con los corredores más lentos al mismo tiempo que bebían más.

Un hallazgo relevante de esta revisión sistemática es que durante el estrés osmótico, como el ejercicio intenso , el AQP1 facilita la transferencia de agua de la sangre al músculo a través de un transporte transepitelial rápido , ayuda al equilibrio de fluidos corporales en varios sistemas, proporciona protección osmótica y sirve como conducto para la reabsorción de agua y el control térmico . El canal AQP1, debido a sus funciones biológicas conocidas, podría promover la homeostasis celular durante el ejercicio intenso por acción sobre el transporte de óxido nítrico y CO2 , dos factores relacionados con el rendimiento de resistencia y el ejercicio prolongado . Wakayama planteó la hipótesis de que el AQP1 podría acelerar la regeneración del músculo esquelético debido a su papel en la mejora de la función endotelial intramuscular. Los atletas con el alelo C del gen AQP1 más activo podrían entrenar más duro y recuperarse más rápido . Los canales AQP1 más activos en el músculo esquelético y las glándulas sudoríparas podrían proporcionar varias ventajas en los atletas de resistencia. Podrían promover el enfriamiento a través de una mayor transferencia de calor convectiva y la tasa de sudor . Sugie et al. se encontró que los AQP1 en los eritrocitos eran críticos para el manejo del agua corporal en todo el cuerpo.

Individuos nulos de AQP1

En los seres humanos, los individuos nulos de AQP1 llevaban una vida normal y desconocían por completo cualquier limitación física . Sin embargo, no podían mantener la homeostasis de líquidos cuando se exponían a una sobrecarga subaguda o crónica de líquidos.

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