L’ESEP di studio: Salpingostomy contro salpingectomy per gravidanza ectopica tubarica; L’impatto sulla futura fertilità: Uno studio controllato randomizzato

centri Partecipanti

Questo studio è internazionale centro multi trial controllato randomizzato, in origine, in olandese-svedese-Inglese, in collaborazione partire dal 1 ° ottobre 2005. Durante il periodo di studio sono stati contattati altri centri per partecipare. Dal 1 giugno 2006, un centro in North Carolina (USA) ha aderito alla collaborazione.

Criteri di inclusione

Le donne emodinamicamente stabili di età ≥ 18 anni con una diagnosi presuntiva di EP tubarica che sono programmate per un intervento chirurgico, sono ammissibili per lo studio. Sono escluse le donne senza desiderio di gravidanza futura, i pazienti in gravidanza dopo la fecondazione in vitro, i pazienti con una gravidanza in un tubo solitario e quei pazienti con occlusione tubarica controlaterale o idrosalpinge come documentato in precedenza a isterosalpingografia o laparoscopia o come trovato durante l’intervento chirurgico per l’indice EP.

Considerazioni etiche

L’approvazione per questo studio è stata ottenuta dai comitati etici medici dell’Academic Medical Centre, Amsterdam, Paesi Bassi, Sahlgrenska University Hospital, Göteborg, Svezia, Kings Hospital, Londra, Regno Unito e Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina, USA.Una valutazione della qualità è stata fatta e approvata da tre arbitri esterni, esperti del settore dall’Organizzazione olandese per la ricerca e lo sviluppo della salute (ZonMw).

In ogni paziente che soddisfa i criteri di inclusione, il consenso informato scritto è ottenuto prima della randomizzazione. Le donne che rifiutano la partecipazione sono registrate.

Randomizzazione

La randomizzazione viene eseguita durante l’intervento accedendo a un programma centrale di randomizzazione basato su Internet. La randomizzazione è stratificata per l’ospedale, l’età del paziente e la storia della patologia tubarica (cioè EP precedente, chirurgia tubarica precedente e malattia infiammatoria pelvica precedente).

Interventi

In chirurgia, che può essere eseguita per via laparoscopica o per laparotomia, deve essere confermata la presenza di un EP tubarico. I pazienti con rottura delle tube saranno esclusi, ogni volta che ciò interferisce con la possibilità di eseguire la salpingostomia. Il chirurgo valuterà lo stato del tubo controlaterale durante la procedura. Se, secondo il chirurgo, la condizione del tubo controlaterale rende improbabile una gravidanza futura nel caso in cui la paziente venga randomizzata alla salpingectomia per la gravidanza tubarica indice (es., idrosalpinge, gravi aderenze peritubali, malformazioni o altri motivi), il paziente è escluso. Pertanto, solo i pazienti con un EP tubarico che consente entrambi gli interventi e un tubo controlaterale che consentirebbe il concepimento spontaneo in caso di salpingectomia, vengono inclusi nello studio.

Quando necessario, la laparoscopia può essere convertita in chirurgia aperta. La salpingostomia viene eseguita seguendo gli standard procedurali locali utilizzati negli ospedali partecipanti. Preferibilmente viene eseguita la salpingostomia lineare, ma sono consentiti altri metodi. Quando necessario, la salpingostomia può essere convertita in salpingectomia, ad esempio in caso di sanguinamento incontrollabile. Una salpingectomia completa viene eseguita seguendo gli standard procedurali locali degli ospedali partecipanti. Tutti i metodi di trattamento sono registrati nel modulo di registrazione del caso.

Follow-up

Follow-up a breve termine

Le complicanze durante il periodo postoperatorio immediato sono registrate nel modulo di registrazione del caso. Per identificare il trofoblasto persistente in entrambi i gruppi di trattamento, l’hCG sierico viene misurato dopo l’intervento su base settimanale fino a quando non è rilevabile in entrambi i bracci di trattamento per identificare il trofoblasto persistente. Le concentrazioni sieriche di hCG sono espresse in UI / L (fattore di conversione in unità SI, 1,00 secondo il Terzo standard internazionale 75/537 dell’Organizzazione Mondiale della Sanità). Il trofoblasto persistente è definito come aumento post operatorio o plateauing concentrazioni sieriche di hCG .

Follow-up a lungo termine

Per valutare la fertilità dopo l’operazione dell’indice EP tubarico, i pazienti vengono contattati mediante un questionario, ogni sei mesi per un periodo di 36 mesi. Il questionario si concentra sulla presenza di un desiderio di gravidanza, rapporti sessuali non protetti con possibilità di concepimento spontaneo, uso di contraccettivi, trattamento dell’infertilità e il verificarsi di eventuali gravidanze e dei loro risultati (Figura 1).

Figura 1
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Studio ESEP del diagramma di flusso.

Outcome measures

Primary outcome measure

La primary outcome measure è il tempo al verificarsi di una IUP spontanea praticabile. Una IUP vitale è definita come una gravidanza visibile all’ecografia ad un’età gestazionale di ≥ 12 settimane con attività cardiaca fetale o la consegna di un bambino. Se non si verifica un IUP, il follow-up termina il giorno dell’ultima consultazione.

Misure di outcome secondario

Le misure di outcome secondario sono trofoblasto persistente, EP ripetuto, tutte le gravidanze comprese quelle derivanti da IVF e costi finanziari. Verranno valutate anche le preferenze dei pazienti.

Il trofoblasto persistente è definito come aumento o aumento delle concentrazioni sieriche di hCG dopo l’intervento chirurgico ed è trattato principalmente con metotrexato sistemico (MTX) o altrimenti, se necessario .

Repeat EP è definito come un EP visibile all’ecografia, una gravidanza di posizione sconosciuta (PUL) con un hCG sierico al di sopra della zona discriminatoria o come un PUL persistente per il quale è installato un trattamento chirurgico o medico con MTX. Le pulsazioni in mancanza, che sono gestite in modo prevedibile con un calo senza eventi di hCG sierico a un livello non rilevabile, saranno segnalate separatamente e non sono considerate EPs ripetute. La data di occorrenza di un EP o di un PUL in mancanza sarà determinata anche dal primo giorno dell’ultimo periodo mestruale.

I costi sono espressi come costi diretti, per i quali i dati sui costi e sulle risorse utilizzate sono valutati in un sottoinsieme degli ospedali partecipanti.

Le preferenze dei pazienti sono valutate da un questionario online utilizzando un esperimento discrete Choice (DCE) basato sulle caratteristiche di entrambi gli interventi e saranno confrontate con un gruppo di controllo, reclutato tra le donne che visitano le cliniche per l’infertilità in un sottoinsieme degli ospedali partecipanti.

Analisi statistica

L’analisi viene eseguita secondo il principio di intenzione di trattare. Le misure di risultato a breve termine sono espresse in RR e nei loro intervalli di confidenza del 95%.

La fertilità futura viene valutata mediante l’analisi della tabella di vita. Le curve di Kaplan-Meier sono costruite, stimando la probabilità cumulativa di IUP spontaneo e ripetere EP nel tempo. La valutazione dello stato di fertilità è censurata per quei periodi in cui le donne usavano contraccettivi o non avevano rapporti sessuali. Nel caso in cui non si verifichi una IUP vitale spontanea, il follow-up termina all’ultima data di consultazione o nel momento in cui viene eseguita la chirurgia IVF o tubarica. Verranno registrate concezioni spontanee che si verificano dopo il fallimento del trattamento IVF, ma queste gravidanze non saranno considerate come endpoint nell’analisi. Il test log-rank viene utilizzato per verificare le differenze tra le curve di Kaplan-Meier per la significatività statistica. Le differenze tra le due modalità di trattamento sono espresse come FRR con intervallo di confidenza del 95%, calcolato attraverso l’analisi del rischio proporzionale Cox.

Un’analisi costo-efficacia verrà eseguita all’interno di un quadro di analisi decisionale, basato sull’esito dei costi per parto dal vivo, inclusi i programmi di fecondazione in vitro nel caso in cui non si verifichi una gravidanza spontanea.

Le preferenze del paziente saranno analizzate dalle differenze nell’esito del DCE.

Dimensione del campione

Si presume che il tasso di IUP dopo salpingectomia sia del 40% dopo 36 mesi e che il tempo mediano alla gravidanza in questo gruppo sia di 1,4 anni . Consideriamo un aumento del tasso di IUP del 10-15% dopo salpingostomia rispetto alla salpingectomia clinicamente rilevante per superare gli svantaggi del trofoblasto persistente e ripetere EP. Per dimostrare una riduzione del tempo mediano alla gravidanza da 1,4 a 1 anno, sono necessari 225 pazienti in ciascun gruppo (livello di significatività del 5%, una potenza dell ‘ 80% e una perdita del 5% per il follow-up in entrambi i gruppi, test a 2 lati).

Analisi ad interim

Un’analisi ad interim verrà eseguita dopo l’inclusione di 150 donne. Questa analisi sarà effettuata da un comitato indipendente di monitoraggio dei dati e della sicurezza (DSMC) che non sarà a conoscenza dell’assegnazione del trattamento. L’analisi statistica verrà eseguita secondo la regola di O’Brien Fleming. La decisione di sbloccare l’assegnazione del trattamento è a discrezione del DSMC. Il DSMC fornisce una raccomandazione in un rapporto ai coordinatori di prova. La decisione di terminare o proseguire lo studio sarà presa in consultazione con i centri partecipanti.

Analisi di sottogruppi

Le analisi di sottogruppi pre-concepite sono pianificate per età (inferiore e superiore a 30 anni), anamnesi di EP precedente, livelli sierici preoperatori di hCG (< 3.000 UI/l, 3.000-6.000 UI/l e > 6.000 UI/l) e dimensione della massa ectopica (inferiore o superiore a 4 cm).

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