Frontiers in Neurology

chronisch subduraal hematoom: klinische presentatie en behandelingsopties

chronisch subduraal hematoom (Csdh) is een verzameling van bloed, bloeddegradatieproducten en vloeistoffen ingekapseld in de potentiële ruimte tussen de arachnoïde en de dura, bekend als de subdurale ruimte. cSDH is relatief gemeenschappelijk en het is toegenomen in frequentie parallel aan een toename van de vergrijzing van de bevolking. Het wordt geschat om in 17-20 patiënten per 100.000 bevolking per jaar (1, 2) voor te komen, dat is tweemaal de frequentie van aneurysmale subarachnoïdale bloeding (3). Het presenteert algemeen met niet-specifieke symptomen van cognitieve of gedragsveranderingen. Zijn verraderlijke progressie vormt een diagnostische uitdaging die leidt tot zijn” chronische ” ontdekking. Een 6-12 maanden mortaliteit van 30% (4) getuigt van de hoge ziektelast.

subduraal hematoom treedt spontaan op of als gevolg van trauma. Het gebruik van antiplatelets of coagulopathie (farmacologisch of als gevolg van leverfalen) verhoogt de neiging tot bloeding (5). Chirurgische behandeling in gevallen van cSDH met significant massa-effect (gewoonlijk >10 mm bloeddikte of >5 mm middellijnverschuiving) is geïndiceerd en wordt gewoonlijk uitgevoerd door middel van een enkele braam-gat of craniotomie drainage en irrigatie (6). Echter, tussen 9,4 (7) en 30% (8) van de gevallen zal opnieuw accumulatie van hematoom ervaren. Bij patiënten met een eenmalige SDH-recidief is een daaropvolgend hematoomherval waargenomen bij bijna de helft (9). Factoren die het risico op recidief verhogen zijn onder meer diabetes, leverdisfunctie, gebruik van anticoagulantia en postoperatieve restlucht in de subdurale ruimte (10, 11).

chronisch subduraal hematoom: Pathofysiologie

Er zijn observationele speculaties geweest over de pathofysiologie van csdh recidief. De dominante theorie draait om breuk van overbruggende aderen die van de hersenen naar drainerende durale sinussen binnen de subdurale ruimte gaan (12), maar er zijn verschillende kenmerken van cSDH die pleiten voor een complexer proces: (1) csdh duurt enkele weken om te groeien (13) dat is langer dan verwacht van een veneuze bron van bloeden; (2) csdh strekt zich vaak uit over de cerebrale convexiteiten weg van mediale drainerende sinussen waar overbruggende aderen voornamelijk worden gelokaliseerd; en (3) acute bloeding wordt alleen waargenomen bij 9% van de patiënten met groeiende cSDH (14), wat suggereert dat acute bloeding niet de etiologie is voor een meerderheid van de gevallen. Alternatieve verklaringen zijn gericht op een zelf-propageren cyclus van ontsteking, angiogenese, exsudatie, en bloeding, die hieronder wordt beschreven.

cSDH komt voor in een potentiële ruimte tussen de hersenen en de dura, gevuld met “dural border cells” (15). De eerste bloeding vindt plaats binnen de subdurale ruimte na een klein trauma in de context van verhoogde tractie van een krimpende verouderende hersenen. Bloeding leidt tot proliferatie van dural border cellen (16). In 21% van de gevallen met acute SDH volgt een aanhoudende staat van ontsteking leidend tot evolutie van cSDH (17): instroom van ontstekingscellen aan de gewonde Dural grens cellaag bevordert proliferatie van de cellen in het vormen van nieuwe membranen. Verstoring van dural border cell laag leidt tot afzetting van collageen materiaal om het fibro-cellulaire bindweefsel te vormen (18) in een proces mirroring wondreparatie. Verstoorde dural grens cellaag vervolgens reorganiseert in de buitenste en de binnenste membranen, die naast dura en arachnoid lagen, respectievelijk (19). Het binnenste membraan is een fibro-collageneus weefsel met minimale vasculatuur of ontsteking die niet bijdraagt aan csdh groei (19), maar in tegenstelling, het buitenste membraan is bevolkt met neutrofielen, lymfocyten, macrofagen, eosinofielen, en nieuw gevormde vaten (20). Sommige studies hebben de angiografische “wispiness” van distale MMA-takken geassocieerd met neovascularisatie in deze laag (21). De nieuwe bloedvaten hebben dunne wanden met dunne of geen keldermembraan en zijn verstoken van gladde spiercellen of pericytes (20, 22) waardoor continue afscheiding van plasma en RBC in de subdurale ruimte mogelijk is (19, 22). Fragiliteit van bloedvaten in het buitenmembraan is geassocieerd met intermitterende acute bloedingen in cSDH die zich manifesteren als CT hyperdense foci (20).

secretie van pro-inflammatoire factoren, zoals vasculaire endotheliale groeifactor, weefselplasminogeenactivator, angiopoietine-2, matrixmetalloproteïnasen, tumornecrosefactor-α, interleukine (IL)-6, IL-8, trombomoduline en basische fibroblastgroeifactor (23), door het buitenmembraan in de subdurale ruimte, voedt de aanhoudende ontsteking in een besloten verzameling bloed, bloeddegradatieproducten en afgescheiden vloeistoffen. De relevante vraag is hoe occlusie van Midden meningeale slagader (MMA) leidt tot het oplossen van een zelf-bestendigende ingesloten zak van ontsteking in de subdurale ruimte. Figuur 1 geeft een overzicht van de factoren die bijdragen aan de vorming van cSDH.

embolisatie van de middelste meningeale arterie als behandelingsoptie voor csdh

csdh-recidief is niet ongewoon. Chirurgische drainage van cSDH geneest niet bij 9,4-30% (7) van de patiënten. Sommigen ondergaan herhaalde chirurgische behandeling, maar als chirurgische behandeling eenmaal mislukt, verdere recidieven komen vaker voor en sommigen schatten het percentage zo hoog als 46% (9). Resterende opties zijn beperkt en omvatten peritoneale shunt, toepassing van Ommaya reservoir, of endoscopische drainage en debridement (6, 10), waarvan geen van die zijn bewezen effectief te zijn.

Komiyama introduceerde voor het eerst MMA embolisatie als een behandelingsoptie voor terugkerende cSDH in 1994 (25). Verscheidene gevallenreeksen zijn dan gepubliceerd op gebruik van MMA embolization om csdh vuurvaste aan chirurgische drainage te behandelen. In een overzicht werden 21 gevallen van csdh mislukte 1-7 keer chirurgische drainage met succes behandeld met MMA embolisatie (9). In een groter rapport van 72 opeenvolgende patiënten (26) werd MMA embolisatie uitgevoerd in cSDH als enige therapie of een aanvullende behandeling voorafgaand aan chirurgische drainage bij respectievelijk 27 en 45 patiënten. Het succespercentage voor MMA behandeling was opmerkelijk: er was geen falen voor MMA embolisatie als de enige behandeling, en een 2,2% falen werd gemeld wanneer MMA occlusie werd gecombineerd met chirurgische behandeling. Een vergelijking met historische controlepatiënten die alleen met chirurgie werden behandeld, toonde aan dat MMA embolisatie beter presteerde dan chirurgische drainage (p < 0,001).

MMA embolisatie is ook het onderwerp geweest van case-controlled studies. In een meta-analyse van 8 case-control studies (27) was het percentage mislukte behandelingen bij MMA embolisatie en conventionele chirurgische behandeling respectievelijk 2,1 vs.27,7% (of 0,87, 95% BI 0,026–0,292, p < 0,001). In andere, meer recente systematische beoordelingen was het falen bij csdh-patiënten die MMA-embolisatie ondergingen respectievelijk 4,1 en 2,4% voor primaire en terugkerende gevallen (28). De behoefte aan chirurgische redding bij patiënten die MMA embolisatie ondergingen was 2,7% (29). MMA embolisatie had een 26 en 20% risicoreductie voor csdh recidief en chirurgische interventie, respectievelijk (29). Het aantal complicaties voor MMA embolisatie was 1,2% (29). Gezien deze veelbelovende resultaten zijn een gerandomiseerde klinische studie (ChiCTR1800018714), drie parallelle assignment open label studies (NCT04065113, NCT04095819, NCT04270955) en een single arm open label studie (NCT03307395) patiënten aan het werven voor verdere studie MMA embolisatie in cSDH. Daarnaast zijn er meer klinische studies gepland maar nog niet begonnen (NCT04272996, EMBOLISE NCT04402632 en EMPROTECT NCT04372147).

hoe geneest het blokkeren van de arteriële bloedstroom subduraal hematoom?

MMA embolisatie is effectief gebleken bij de behandeling van cSDH in niet-gerandomiseerde case-control studies. Het is echter belangrijk om het mechanisme voor het stoppen van de arteriële bloedtoevoer te begrijpen om een bloeding te behandelen die veneus van aard is. Het begrijpen van mechanismen van therapeutische effecten zal ons toelaten om MMA embolisatie aan de in aanmerking komende bevolking aan te bieden en het ontwerp van toekomstige gerandomiseerde proeven te verbeteren om hoogwaardig bewijs voor effectiviteit van MMA embolisatie te verstrekken om cSDH te behandelen.

MMA is een tak van de kaakslagader, die zelf is afgeleid van de externe halsslagader. Het komt de schedel binnen via het foramen spinosum, gaat door dura en verdeelt zich in frontale en pariëtale takken (Figuur 2). De MMA, samen met anterior meningeal slagader en posterior meningeal slagader, levert de hersenvliezen. Daarom, levert MMA bloed aan csdh die in Midden-anterieure aan midden-posterieure cerebrale convexiteit wordt gevestigd.

Het is belangrijk anastomosen van distale MMA-vertakkingen met oogslagader te vermelden via de recidiverende meningeale slagader en met de posterieure auriculaire slagader die de gezichtszenuw voedt, aangezien onbedoeld lekken van emboliserend deeltjesmateriaal respectievelijk oogzenuw-en gezichtszenuwletsel kan veroorzaken (31). Een oftalmische arterie oorsprong van MMA is waargenomen in 13.8% van de patiënten met cSDH vergeleken met 0,7% van de patiënten met epistaxis geselecteerd als controle (32). Of het causatieve of adaptieve in terugkomende cSDH, of eenvoudig een co-occurrence is, verbiedt een oogheelkundige oorsprong van MMA embolisatie als behandeling voor cSDH. Een andere technische overweging is de keuze van emboliserend materiaal: de meeste studies hebben polyvinylalcohol (PVA) deeltjes gebruikt (14) en weinigen hebben vloeibaar embolisch materiaal gebruikt. Er zijn theoretische voordelen voor deeltjes of vloeibare materialen: de deeltjes hebben meer distale penetrantie en blokkeren de meeste distale takken die collaterale perfusie van andere slagaders dan MMA kunnen ontvangen, nochtans, zijn de deeltjes niet ondoorzichtig en zij zijn moeilijk visueel op te sporen. Aan de andere kant, kleine grootte van microcatheters staat slechts beperkte volumeafgifte van deeltjes toe, terwijl grotere hoeveelheden vloeibare embolische middelen onder constante druk kunnen worden geïnjecteerd. Klinische studies zijn gerechtvaardigd om de werkzaamheid van verschillende emboliserende materialen bij de behandeling van cSDH te vergelijken.

het gebruik van de MMA bij de behandeling van cSDH is ook gesuggereerd door de waarneming dat MMA in cSDH is opgenomen (33). Zoals hierboven besproken, wordt het verzamelen van cSDH veroorzaakt door een actief biologisch proces van exsudatie en vorming van losse vasculatuur die vatbaar zijn voor spontane bloedingen. Daarom blokkeert occlusie van de MMA niet alleen het bloed dat in de subdurale ruimte pompt, maar beïnvloedt het eerder de complexe biologie van binnen-en buitenmembranen die de csdh-holte bekleden. de beelden van CSDH CT die na MMA embolization worden verkregen hebben contrastmateriaal verhoging van dura, capsular membraan, septations, en subdural hematoma vloeistof getoond, die een ononderbroken vasculature tussen de csdh membranen en MMA suggereren (34). Men verwacht daarom dat de embolisatie van MMA ischemie in het buitenmembraan, evenals het binnenmembraan veroorzaakt, die tot resolutie van cSDH leidt.

om de pathofysiologie van csdh-resolutie na MMA-embolisatie te begrijpen, is het nuttig om een soortgelijke pathologie te bespreken die behandeld wordt met arteriële embolisatie.: hypervasculaire intracraniale tumoren en hun pre-chirurgische embolisatie. Arteriële embolisatie wordt gebruikt als aanvulling op chirurgische resectie om intraoperatieve bloeding te verminderen en de tumorgrootte te verminderen. Het wordt meestal gebruikt in hypervasculaire tumoren, zoals meningeoom, gelegen in diepe craniale locaties zoals schedelbasis (35). Histopathologic beoordeling van embolized tumors heeft geopenbaard dat arteriële embolisatie cellulaire dissociatie en ischemische cellulaire veranderingen zoals celkrimp, nucleaire pyknosis, en karyorrhexis veroorzaakt (36). Er zijn gebieden van samenvloeiende necrose en micronecrose (37), evenals apoptosis in de perinecrotische gebieden (37). Polymorfonucleaire infiltratie volgt en leidt tot de vorming van perivasculaire cuffing en ontstekingsreactie in de omgeving (38). Sommige graden van celproliferatie en NEO-angiogenese volgen ontsteking (37). Super selectieve embolisatie van tumor voeding slagader is geassocieerd met 3,2% (38) tot 5,1% (39) tarieven van tumor bloeding.

in tegenstelling tot preoperatieve tumormobilisatie zijn weefselmonsters niet direct beschikbaar in cSDH na MMA-embolisatie. Men heeft voorgesteld, nochtans, dat de occlusie van MMA tot ischemie in binnen en buitenmembranen leidt die later hun biologische rol in het steunen van cSDH aantast. Buiten deze speculatie weten we niet de details van biochemische cascades in cSDH en omliggende membranen na MMA embolisatie. Wij verwachten dat een hogere metabolische staat van omringende membranen hen vatbaar voor ischemie maakt en MMA embolization toestaat om binnen en buitenmembranen na necrose en apoptosis selectief te elimineren. Celdood veroorzaakt onvermijdelijk ontsteking, celproliferatie en neovascularisatie, maar net als bij tumorembolisatie (38) veroorzaken deze processen meestal geen zwelling en bloeding in de csdh collectiezak (26, 27, 40, 41). In csdh-membranen die MMA-embolisatie overleven, tast ischemie waarschijnlijk actieve processen van celproliferatie, angiogenese, en secretie aan. Deze zouden afscheiding in cSDH stoppen en staat de resorptie toe om csdh te vervangen en op te lossen. Alle bovenstaande verklaringen zijn speculatief, maar er zijn aspecten van proefontwerp die kunnen helpen bij het valideren van waarschijnlijke processen van csdh-resolutie.

Hoe kan de opzet van klinische studies MMA embolisatie beïnvloeden?

herhaalde MRI van de hersenen maakt het mogelijk om veranderingen in de dikte en samenstelling van het omringende membraan te volgen, evenals de samenstelling en grootte van de binnenzak na MMA-embolisatie. Relatieve veranderingen in inner vs. de meer vasculaire buitenste membraan zal informeren over hun gevoeligheid voor ischemie. Contrast-Verbeterde MRI staat voor evaluatie van bloed-hersenbarrière integriteit toe die door ontsteking of ischemie zou kunnen worden gecompromitteerd. Het monitoren van de mogelijke verbetering van omringende membranen informeert ons van de basislijn permeabiliteit binnen deze membranen en de veranderingen na MMA embolisatie. Deze aanpak is geïmplementeerd en een hogere verbetering van csdh-membranen is gecorreleerd met een korter interval voor hematoomherval (42). Positron emissie tomografie (PET) is eerder gebruikt in csdh en fluorodeoxyglucose opname toegeschreven aan hoge metabole activiteit (43). Het gebruik van PET in proeven kan helpen om metabolische activiteit na stopzetting van MMA bloedstroom volgen. Die patiënten met een subdurale shunt of Ommaya reservoir kunnen ons ook een waardevolle gelegenheid bieden om de csdh-inhoud voor en na embolisatie te testen om niveaus van ontstekingsfactoren te analyseren (bijv., vasculaire endotheliale groeifactor, weefselplasminogeenactivator, angiopoietine-2, matrixmetalloproteïnasen, tumornecrosefactor-α, IL-6, IL-8, trombomoduline en basische fibroblastgroeifactor) en bloeddegradatieproducten en registreren daarbij de volgorde van gebeurtenissen na MMA-embolisatie. De huidige studies over MMA embolisatie en cSDH hebben dergelijke informatie niet gerapporteerd (26, 27, 40, 41) en toekomstige studies kunnen helpen om licht te werpen op de pathofysiologie van MMA embolisatie in csdh-resolutie.

patiënten met cSDH zijn ofwel (1) chirurgisch naïef, (2) chirurgisch gefaald, of (3) die MMA als adjuvante postchirurgische modaliteit krijgen. Het is ook belangrijk om een homogene populatie voor toekomstige proeven te kiezen aangezien elk van die subgroepen van patiënten verschillende neigingen hebben om behandeling te falen en hematoom opnieuw te accumuleren. Progressie of reductie van hematoom gemeten op een bepaald tijdstip is vaak gebruikt als de primaire uitkomst, maar in een patiëntgerichte benadering is het belangrijk om parameters op te nemen zoals de tijd om antiplatelets of anticoagulantia te herstarten die geïndiceerd zijn als gevolg van andere cerebrovasculaire of cardiovasculaire aandoeningen. De klinische respons van een patiënt op de behandeling moet onafhankelijk worden beoordeeld als eindpunt van het onderzoek. Aangezien csdh vaak geen focale neurologische symptomen veroorzaakt, kunnen neurocognitieve beoordelingen worden gebruikt om de klinische verbetering van patiënten te volgen. De weergaveeindpunten kunnen csdh grootte, verandering in cSDH, of verandering in de graad van membraanverhoging na MMA embolization omvatten.

gezien de heterogeniteit van de bestudeerde populatie, evenals verschillen in beeldvormingsmodaliteiten en meettechnieken, wordt de ontwikkeling van gestandaardiseerde methoden voor de selectie van patiënten en beeldvormingsanalyses aanbevolen, om de schatting van de steekproefgrootte en statistische meta-analyse te vergemakkelijken. Er is behoefte aan onbevooroordeelde, niet door de industrie gefinancierde proeven om de effectiviteit onpartijdig te beoordelen en de onderliggende mechanismen voor MMA-embolisatie bij de behandeling van cSDH te verduidelijken.

conclusie

MMA-embolisatie is zeer effectief geweest bij de behandeling van cSDH, maar een beperkt begrip van csdh-genezingsmechanismen beperkt ons vermogen om MMA-embolisatie aan te bieden aan de in aanmerking komende populatie en het ontwerp van toekomstige gerandomiseerde onderzoeken te verbeteren. Door de invoering van frequente multimodale beeldvorming en het gebruik van contrasted studies, evenals csdh sampling, kunnen we in staat zijn om veranderingen na MMA embolisatie te controleren en hoogwaardige bewijzen voor de effectiviteit van MMA embolisatie.

Auteursbijdragen

PM en DL: conceptie, ontwerp, analyse, interpretatie van gegevens, kritische herziening van het artikel, beoordeeld ingediende versie van manuscript, en administratieve/technische/materiële ondersteuning. PM: het verzamelen van gegevens en het opstellen van het artikel. DL: goedkeuring van de definitieve versie van het manuscript namens alle auteurs en studiebegeleiding. Alle auteurs hebben bijgedragen aan het artikel en de ingediende versie goedgekeurd.

belangenconflict

DL is consultant voor Cerenovus, Genentech, Stryker en Medtronic als Kernlaboratorium voor beeldvorming.

de overige auteur verklaart dat het onderzoek is uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die als een potentieel belangenconflict kunnen worden opgevat.

Afkortingen

Csdh, chronisch subduraal hematoom; IL, interleukine; MMA, middelste meningeale slagader.