Onzekerheid blijft bestaan met RUO-producten

1 April 2011 (Vol. 31, Nr. 7)

Jeffrey N. N. Gibbs

FDA kan een restrictievere benadering overwegen met research Use Only Assays

Research use only (RUO) producten zijn alomtegenwoordig in de life science industrie. Ze worden op grote schaal verkocht, prominent tentoongesteld op grote conferenties, uitgebreid geadverteerd (inclusief in GEN), en routinematig gebruikt door laboratoria.

toch is, hoe algemeen Ruo ‘ s ook zijn, hun regelgevende status niet goed begrepen. Dat is niet verwonderlijk, omdat ze al lang een afwijkende regelgevende positie innemen.

de FDA heeft meer dan 30 jaar geleden een verordening voor Ruo ‘ s aangenomen. De verordening, 21 C. F. R. § 801.109, stelt volledig: “voor een product in de laboratorium onderzoeksfase van ontwikkeling, en niet weergegeven als een effectief in-vitrodiagnostiek product, alle etikettering draagt de verklaring, prominent gelabeld, ‘voor onderzoek Gebruik alleen. Niet voor gebruik bij diagnostische procedures.””

Dit is de mate waarin de FDA reglementaire vereisten voor Ruo ‘ s heeft vastgesteld. Als een RUO product goed is geëtiketteerd, dan heeft het volledig voldaan aan de toepasselijke FDA-eisen.

Deze zeer lichte regelgevende aanpak is geschikt. Ruo ‘ s zijn geen medische hulpmiddelen en vallen daarom niet onder de jurisdictie van de FDA. De wettelijke definitie van een” hulpmiddel “omvat producten die bestemd zijn om te worden gebruikt bij de” diagnose…van ziekte of andere aandoeningen.”RUOs zijn per definitie niet bedoeld om diagnostisch te worden gebruikt. Vandaar, ze zijn geen apparaten en dus niet binnen de FDA regelgeving domein. Dit betekent dat de fundamentele wettelijke vereisten van de FDA, zoals premarket review, de regelgeving voor kwaliteitssystemen, apparatenlijst en het indienen van rapporten bij de FDA, niet van toepassing zijn.


farmaceutische bedrijven moeten zich bewust zijn van problemen die voortvloeien uit het gebruik van RUO-producten. Bijvoorbeeld, is het gebruiken van een RUO-test om biomarkerrelaties te helpen onderzoeken en begrijpen prima, maar het vertrouwen op deze gegevens in een regelgevende indiening kan problematisch zijn.

Wat zijn RUO ‘ s?

echter, zeggen RUOs zijn geen apparaten laat een belangrijke vraag open: wat, dan, zijn RUOs? Een product dat bedoeld is om diagnostisch te worden gebruikt, is geen RUO. Voor welke doeleinden zullen RUOs worden gebruikt?

decennia nadat de FDA de RUO-verordening heeft uitgevaardigd, is het antwoord op die fundamentele vraag nog steeds niet helemaal duidelijk. Een product dat is bedoeld door de fabrikant om te worden gebruikt door onderzoekers in het begrijpen van de fundamentele biologie zou kwalificeren als een RUO. Evenzo moet een test waarvan de klinische relevantie onbekend is, ook in aanmerking komen voor RUO-status.

bijvoorbeeld, een monoklonaal antilichaam dat wordt verkocht omdat het biologisch interessante kenmerken heeft, maar geen bekend diagnostisch gebruik, kan in de RUO-categorie vallen. Instrumenten of analyses die bedoeld zijn om biologische ontdekking of fundamenteel onderzoek mogelijk te maken, kunnen ook als RUO-product worden gepositioneerd.

in de praktijk is de benadering van de FDA ten aanzien van regulerende Ruo ‘ s gebaseerd op uitsluiting, in plaats van op het bevestigen van de kenmerken van een RUO. Dat wil zeggen, FDA in wezen heeft gericht op welke producten zijn niet RUOs, in plaats van het identificeren van welke attributen maken een product Een RUO.het is dan ook niet verwonderlijk dat de handhavingsactiviteiten van de FDA met betrekking tot Ruo ‘ s gericht zijn op de claims voor de producten. Bijvoorbeeld, een product gelabeld RUO maar geadverteerd “als hulpmiddel bij het diagnosticeren van longkanker” zou zijn RUO status te verliezen en worden gereguleerd als een in-vitrodiagnostiek. Omgekeerd, een product gelabeld als RUO kan worden gebruikt door onderzoekers om te bepalen of het nut zou kunnen hebben in de detectie van longkanker.

om de zaken ingewikkelder te maken, kan het product als een “hulpmiddel voor onderzoek” worden beschouwd indien de fabrikant de klinische prestaties van het antilichaam voor een specifieke diagnose wilde evalueren. Zodra het beoogde gebruik verschuift van het evalueren of de analyte mogelijk Diagnostisch nut zou kunnen hebben om de diagnostische prestaties voor een specifieke ziekte te evalueren, kan de regelgevende status van het product van RUO naar onderzoek gaan.

FDA heeft nooit een lijst van termen aangepast die bedrijven niet mogen gebruiken bij het promoten van RUO-producten. Het Agentschap heeft echter met tussenpozen waarschuwingsbrieven gestuurd of andere handhavingsmaatregelen genomen tegen bedrijven die Ruo ‘ s verkopen. Op basis van deze acties kunnen bepaalde principes worden afgeleid.

bijvoorbeeld, bedrijven die Ruo ‘ s verkopen, moeten geen diagnostisch hulpprogramma claimen. Een bewering van diagnostisch nut is niet compatibel met de RUO-aanduiding. Evenzo mogen bedrijven geen claims indienen met betrekking tot klinische gevoeligheid, klinische specificiteit, negatieve voorspellende waarde of positieve voorspellende waarde. Evenmin mag de onderneming de prestaties van haar RUO-product vergelijken met die van een assay of instrument dat Voor diagnostisch gebruik in de handel wordt gebracht, aangezien dit een impliciete diagnostische bewering zou zijn.

RUO-producten worden in feite diagnostisch gebruikt. Laboratoria kopen producten gelabeld als RUO en vervolgens gebruik maken van de resultaten in het genereren van diagnoses. Historisch gezien, van een FDA prospectieve, dat gebruik veranderde niet de regelgevende status van het RUO product. Een duidelijk regelgevend beginsel is dat de wettelijke classificatie van een product afhangt van de objectieve bedoeling van de fabrikant voor het product en niet van de manier waarop het uiteindelijk wordt gebruikt. Dit is een fundamenteel principe als het gaat om apparaten, biologicals, en drugs die zijn ontruimd of goedgekeurd door de FDA. Het is het door de fabrikant beoogde gebruik dat de wettelijke classificatie controleert, niet het gebruik dat het product wordt gemaakt.

Er zijn enkele aanwijzingen dat FDA-personeel een restrictievere aanpak voor Ruo ‘ s zou willen hanteren. In een paar gevallen, FDA ambtenaren hebben verklaard dat een product gelabeld als RUO verliest die status als een laboratorium het diagnostisch gebruikt. Die aanpak zou in strijd zijn met een van de basisprincipes van de FDA-wetgeving. De Ruo-status van een goed gepromoveerd product mag niet worden gewijzigd omdat een laboratorium ervoor kiest een RUO-product diagnostisch te gebruiken.

in eerdere ontwerprichtsnoeren stelde de FDA voor dat bedrijven die RUO-producten verkopen, een ondertekend certificaat van het laboratorium verkrijgen waarin wordt verklaard dat het het product niet voor diagnostische doeleinden zou gebruiken. Er is momenteel geen eis dat fabrikanten een certificaat van een laboratoriumklant verkrijgen. Om het beoogde gebruik van het product als RUO te versterken, vragen sommige fabrikanten de laboratoria echter een formulier te ondertekenen waarin wordt bevestigd dat het product niet bedoeld is om diagnostisch te worden gebruikt. Op zijn minst moeten de materialen die naar klanten en potentiële klanten worden verzonden, inclusief facturen en inkooporders, de RUO-aanduiding van het product herhalen.

RUOs en FDA-goedkeuring

hoewel laboratoriumtests met RUO-producten over het algemeen niet onderworpen zijn aan FDA-regelgeving, zijn er situaties waarin Ruo-tests wel kruisen met het beoordelingsproces voor de markt. Een overlappingsgebied betreft het gebruik van Ruo-assays of-instrumenten ter ondersteuning van een marketingtoepassing door een IVD-fabrikant. De FDA heeft haar beleid inzake marketingtoepassingen die een RUO-product bevatten nog niet publiekelijk en formeel geformuleerd. Aanvragers moeten zich ervan bewust zijn dat zij het RUO-product op zijn minst in hun eigen kwaliteitssysteem moeten brengen. Omdat de RUO-producten niet onder de verordening inzake kwaliteitssystemen vallen, moet de aanvrager een passend kwaliteitstoezicht voor de RUO-component ontwikkelen.

in sommige omstandigheden kan het zelfs nodig zijn om FDA-goedkeuring voor het RUO-product te verkrijgen om de aanvraag te laten slagen. Voor andere producten met een lager risico die als RUO worden verkocht, kunnen de zorgen van de FDA soms worden bevredigd door de Externe leverancier zijn product te laten labelen als een “in-vitrodiagnostiek” en het te vermelden met FDA als een apparaat. IVD-bedrijven die RUO-producten in hun product verwerken, moeten in een vroeg stadium overleg plegen met de FDA om mogelijke problemen met betrekking tot het gebruik van een RUO-product aan te pakken. Dit is vooral belangrijk als het RUO-product Een fundamentele rol speelt in het potentiële diagnostische product.

farmaceutische bedrijven moeten ook alert zijn op de problemen die voortvloeien uit het gebruik van RUO-producten in klinische proeven. Er is geen bar tegen het gebruik van RUOs tijdens een klinisch onderzoek. Een RUO-product zou bijvoorbeeld kunnen worden gebruikt om veranderingen in een nieuwe biomarker in een Fase II-studie te helpen evalueren. Een groot probleem is echter of de resulterende gegevens aanvaardbaar zijn voor FDA-reviewers om goedkeuring te ondersteunen. Het gebruiken van een RUO-test om biomarkerrelaties te helpen onderzoeken en begrijpen is prima, maar het vertrouwen op deze gegevens in een regelgevende indiening kan problematisch zijn. Als een metgezeldiagnose nodig is voor de goedkeuring van het medicijn, is een RUO-product niet aanvaardbaar.

FDA heeft erkend dat meer gedetailleerde begeleiding met Ruo ‘ s nuttig zou zijn. In het begin van de jaren negentig heeft de FDA verschillende ontwerprichtlijnen voorgesteld. Die inspanning werd uiteindelijk opgegeven. Meer recentelijk heeft de FDA aangegeven dat het van plan is om binnenkort een ontwerp-leidraad uit te brengen. Wanneer dat ontwerp-document zal worden vrijgegeven of wat het zal zeggen blijft onzeker.

RUOs zijn een belangrijke productklasse. In de loop der jaren hebben zij veel vragen opgeworpen en aanzienlijke controverse op regelgevingsgebied uitgelokt. FDA ‘ s hangende ontwerp leidraad document is het onwaarschijnlijk dat alle vragen te beantwoorden of het einde van de controverses.

Jeffrey N. Gibbs ([email protected]) is directeur van Hyman, Phelps & McNamara.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.